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X染色体再活化为治疗X连锁障碍提供了一种潜在的策略

时间:2018-05-14  点击: 30

来自麻省总医院(MGH)研究人员的一项研究指出,在女性中治疗X染色体突变引起的X连锁疾病的潜在策略。他们在PNAS早期版在线发表的报告描述了双模态方法如何能够重新激活小鼠细胞系中失活的X染色体,从而导致神经发育障碍Rett综合征的健康版本蛋白表达增加。他们的工作还表明,X在大脑内重新激活 - 几种严重的X连锁疾病的位点 - 可以在活体老鼠中安全地完成。

主要作者Lieselot Carrette博士说:“Rett综合征是一种严重的女性疾病,目前还没有针对特定疾病的治疗方法。”MGH部高级作者Jeannie T. Lee医学博士实验室研究员分子生物学。 “针对这种疾病的最终原因预计会比解决其许多下游影响有更好的结果。”

Lee补充说:“我们工作中描述的方法利用了每个病人都能在自己的细胞内进行治疗的事实。但是这种治疗方法被称为X染色体失活的终身过程所锁定。我们的目标是解锁失活的X并恢复良好基因拷贝的表达。“

女性携带X染色体的两个拷贝,但是在每个细胞内只有一个拷贝是活性的,另一个拷贝被称为Xist的RNA分子沉默。在胚胎发育期间哪个细胞在随机确定的哪个拷贝保持活跃。虽然一些X连锁疾病仅在携带单一X染色体的雄性中产生症状,但如果突变位于活性X染色体上的显性基因中,则雌性可受影响。

导致Rett综合症的突变影响着称为MECP2的蛋白质的X染色体基因,这对于正常的神经元发育是必不可少的。携带这种突变的雄性在出生前或出生后很快就死亡,而雌性在生命的第一年似乎是正常的。但是他们的身体和认知能力发展缓慢,然后倒退,导致Carrette形容为“类似自闭症,大脑性麻痹,帕金森氏症,癫痫症和焦虑症的组合症状”。尽管女性Rett综合症可以存活到50多岁,但他们需要全天候的护理和协助。该病仅次于唐氏综合症,是女性严重智力残疾的最常见原因。

重新激活健康的X染色体的可能性需要克服两个主要挑战 - 涉及保持染色体失活的多个过程以及潜在的毒性效应。 MGH团队针对Xist分子本身和甲基化基因沉默过程,将Xist结合反义寡核苷酸(一种结合并降解RNA分子的合成核酸链)与FDA批准的甲基化抑制剂5- aza-2'-脱氧胞苷(Aza),导致“双重形式”方法。他们在两种小鼠细胞系中进行的实验(每种都用区别基因表达是否来自活性或失活的X染色体的不同方法)揭示了联合治疗将MECP2表达从无活性染色体增加至30,000倍,这取决于治疗持续时间。

由于MGH团队的早期工作发现血液中缺乏Xist表达的小鼠发生癌症,Carrette及其同事研究了仅在大脑中抑制Xist的潜在毒性。在脑中没有Xist表达的雌性小鼠看起来是健康的,休眠的X染色体具有小的和可变的重新激活。但用Aza治疗这些动物导致显着水平的再激活。由于已知长期Aza处理是有毒的,所以在一周内只对动物进行三次治疗,这没有产生毒性作用。

哈佛医学院遗传学教授李说:“我们在失活X染色体上重新激活基因的方法可以应用于其他X连锁疾病 - 包括脆性X,CDKL5紊乱和一些其他神经发育综合征。对于雷特综合症,我们正在积极寻求双模式方法的发展;然而,我们需要一个更好的雌性小鼠模型来测试再激活药物。这是一个活跃的研究领域,我们的初步数据表明MECP2蛋白的完整表达并不是改善症状所必需的。因此,我们对我们的方法最终将为患者提供有意义的治疗感到乐观,但仍有许多工作要做。“

Carrette补充说:“反义寡核苷酸药物具有很高的选择性,因为它们必须与目标RNA分子精确匹配,减少脱靶效应的机会,而且由于Xist在X灭活中具有非常特殊的作用,所以不应该干扰其他细胞过程。甲基化抑制剂Aza的选择性较差,但与Xist反义药物联合产生的协同作用使我们可以使用相对较低的剂量,使这种组合成为可行的选择。“

出版物:Lieselot LG Carrette等人,”针对Rett综合征和其他X连锁疾病的Xi再激活的混合模式方法“,PNAS ,2018年; doi:10.1073 / pnas.1715124115

来源:麻省总医院

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