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肿瘤学家发现在儿童中软组织癌崛起的细胞类型

时间:2018-05-14  点击: 18

St. Jude的研究人员表明,横纹肌肉瘤也起源于内衬血管的内皮细胞。图像显示红色内皮祖细胞在绿色肌肉纤维之间扩张和增殖形成肿瘤。

St. Jude儿童研究医院的肿瘤学家发现了导致横纹肌肉瘤的细胞类型,这是儿童中最常见的软组织癌症。以前,科学家认为癌症是由未成熟的肌肉细胞产生的,因为肿瘤在显微镜下与肌肉相似。然而,圣犹达研究人员发现癌症是由不成熟的祖细胞产生的,这些祖细胞通常会发育成血管内衬的细胞。

由肿瘤学系马克·哈特利博士领导的研究人员在1月8日的科学期刊Cancer Cell上发表了他们的发现。

哈特说,了解细胞的起源将带来急需的见解,以帮助诊断和治疗横纹肌肉瘤。 “我们仍在使用与46年前相同的化疗方案,结果相同,”Hatley说。 “更好地了解横纹肌肉瘤的机制可以使全新的治疗方法。

“尽管这些肿瘤似乎是显微镜下的肌肉细胞,临床医生认为它们起源于肌肉祖细胞,但这并不能解释为什么肿瘤可能发生在没有骨骼肌的组织中,如膀胱,前列腺和肝脏“,他继续说道。

哈特利说,当时在哈佛大学的安德鲁麦克马洪已经通过基因工程改造了一个生物转换器,使研究人员能够选择性地打开一个叫做刺猬通路的关键细胞机器。已知该途径的异常激活引发癌症。德克萨斯州大学西南医学中心的Jonathan Graff利用这个模型来研究hedgehog通路在脂肪细胞发育中的作用,然而这些动物发展了头颈部肿瘤。 Hatley和Rene Galindo,Eric Olson以及Graff合作确定了这些肿瘤是横纹肌肉瘤。

“这些肿瘤根本不是由肌肉细胞驱动的,所以我们决定在生物机器上找零,以在这些小鼠肿瘤中找到起源细胞,”Hatley说。

他的实验显示,成为横纹肌肉瘤的细胞不是肌肉细胞,而是未成熟的细胞,可以成熟到血管内表面的细胞中。血管占据肌纤维之间的空间。

“这完全是一个惊喜,”Hatley说。 “我们还发现肿瘤发展很快,在当时的早期发展阶段,这种肿瘤发生在癌症患儿身上。”

这一发现表明癌症进程在出生之前就已开始。 “实际上,当我们在胚胎阶段研究小鼠时,我们发现肌纤维之间的细胞爆发性地膨胀并在发育初期形成肿瘤,”Hatley说。

研究人员还探讨了另一个关键的癌症激活通路KRAS是否可能引发横纹肌肉瘤。其他科学家已经找到证据表明KRAS可以驱动这种肿瘤。然而,当研究人员在临床前模型中接受KRAS时,形成了一种完全不同的肿瘤,称为血管肉瘤。

“这一发现告诉我们,我们模型中的肿瘤取决于激活Hedgehog通路,”Hatley说。 “但它也表明,横纹肌肉瘤可能有多个起源细胞。这种横纹肌肉瘤的不同位置可能取决于,例如,起源细胞。“

对肿瘤细胞的详细研究表明,在恶化时,内皮细胞在早期发育过程中异常重编程,使其更像肌细胞。一个重要的发现是肿瘤细胞具有促进头颈部肌肉发育的特征生物学机制。这一发现可能有助于解释为什么横纹肌肉瘤倾向于发生在头部和颈部。

肿瘤细胞的遗传学研究揭示了它们起源于内皮细胞的证据。 “我们能够回顾这些肿瘤细胞的历史,并看到它们保留了在内皮细胞发育中重要的基因,”Hatley说。

该研究的下一个重要步骤是通过分析肿瘤细胞将这些临床前研究结果应用于患者。这些研究将有助于诊断和治疗横纹肌肉瘤。

“如果相同的机制在我们的患者肿瘤中成立,那么这些发现可以帮助我们确定哪些患者对治疗的反应更好,”Hatley说。 “虽然我们现在研究的肿瘤模型没有提出新药的靶点,但是如果我们能够发现控制该模型的机制,它可能会产生治疗药物靶点。”这些发现还可能导致药物预防儿童横纹肌肉瘤具有癌症的遗传倾向,Hatley说。

横纹肌肉瘤并非真正的肌肉癌症这一意想不到的发现可能为寻找癌症细胞起源的研究人员提供更广泛的经验。 “这些发现告诉我们不要根据它们在显微镜下的外观或开启的基因来预测肿瘤的起源,”Hatley说。 “我们需要详细了解他们的发育生物学,这种理解能够引导我们接受新的治疗策略。”

出版物:Catherine J.Drummond等人,“Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated from Non-myogenic Endothelial Progenitors”,Cancer Cell,2018; DOI:10.1016 / j.ccell.2017.12.001

来源:圣犹达儿童研究医院

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